Am 6. März 2035, fünf Jahre nach den Ereignissen von The Ghost in the Shell, ist der Major, heute bekannt als Motoko Aramaki, nun Chief Security Officer für einen riesigen multinationalen Konzern. Sie überträgt ihre Persönlichkeit und Fähigkeiten digital zwischen Cyberkörpern, die auf der ganzen Welt versteckt sind, während sie Industriespione, Attentäter und Cyberhacker angreift und gleichzeitig einen stetigen Strom digitaler Kommunikation mit verschiedenen Roboterassistenten und ihrer Sekretärin im Büro aufrecht erhält. Als jedoch die Lehren des Künstliche Intelligenz-Professors Dr. Rahampol in die Hände von Datenpiraten fallen, spürt der psychische Ermittler Tamaki Tamai, dass etwas Gefährliches passiert, das auch Motokos Selbst betrifft...